哈佛医学院Yu Shrike Zhang教授团队AFM：具有等级孔结构的3D生物打印可注射负载细胞水凝胶体系

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哈佛大学医学院Yu Shrike Zhang教授课题组报道了一种基于甲基丙烯酰化明胶（GelMA）的生物墨水的制备方法，实现了具有纳米孔-微孔-大孔多级孔的细胞负载水凝胶结构的3D生物打印，并且证明这种可注射等级孔水凝胶在微创组织再生和细胞治疗方面的应用前景。

多孔水凝胶由于内部存在着大量孔结构，可在注射前后具有形状记忆功能，利用该功能可以将其直接注射到组织缺损空间内与之相吻合并与周围的宿主组织结合，实现组织再生修复。同时，该方法避免了侵入性外科手术，能极大地减轻患者的痛苦。然而，目前已报道的采用冻干成孔的可注射水凝胶虽然可压缩性能较佳，却不能在形成水凝胶的过程中直接加载细胞。因此，如何突破材料自身的限制，实现具有负载细胞且可压缩及注射的水凝胶的3D生物打印是必须解决的一个问题。

课题组利用甲基丙烯酰化明胶本身具有的纳米级分子网络结构，结合双水相乳液原理制备出具有微米级别的连续孔结构，并采用3D生物打印技术构筑出宏观孔结构，实现了具有纳米孔-微孔-大孔多级孔结构的水凝胶的3D生物打印。（图1）。

图1. 3D生物打印具有纳米孔-微孔-大孔多级孔结构的可注射水凝胶模块示意图。

研究工作探讨了聚环氧乙烷（PEO）在生物墨水中的体积占比对水凝胶孔径的影响；根据温度对生物墨水的稠度的影响，采取降低温度的方法提高可打印性；并探讨了聚环氧乙烷（PEO）在生物墨水中的体积占比对力学性能的影响。（图2）

图2. 等级孔水凝胶的材料表征。

研究工作同时从宏观和微管两个方面对比了标准水凝胶和多孔水凝胶的受压前后表现，认为等级孔的存在极大地提高了水凝胶受压前后的形状维持能力。（图3）

图3. 等级孔水凝胶形状可记忆性能评价。

研究工作对比了标准水凝胶和等级孔水凝胶在注射前后的结构完整性，认为等级孔的存在能提高水凝胶可注射性能。（图4）

图4. 等级孔水凝胶可注射性能评价。

研究工作对水凝胶受压、注射前后细胞的活性、增殖及伸展性能进行了评估，认为经过挤压以及注射过程，细胞仍能保持良好的活性、增殖及伸展性能。（图5）

图5. 等级孔水凝胶受压、注射前后细胞的活性、增殖及伸展性能的评估。

研究工作随后对等级孔水凝胶受压、注射前后人间充质干细胞的分化能力进行了评估，认为经过挤压以及注射过程，人间充质干细胞仍能保持良好的分化能力。（图6）

图6. 等级孔水凝胶受压、注射前后人间充质干细胞的分化能力表征。

研究工作还对可注射等级孔水凝胶的体内表现进行了评估，认为等级孔水凝胶能使体内细胞组织进入孔结构进行生长并实现组织修复。（图7）

图7. 可注射等级孔水凝胶体内表征。

该研究工作展示了一种具有纳米孔-微孔-大孔等级孔结构的水凝胶的制备方法，不仅提高了受压及注射前后的形貌保持功能，同时可以在形成水凝胶的过程中直接加载细胞，细胞活性、增殖、伸展和分化性能良好。同时，可以采用3D生物打印的优点使之形状可控性得到极大的提高，可望在组织工程、再生医学和个性化治疗方面得到应用。该工作以“Bioprinted Injectable Hierarchically Porous Gelatin Methacryloyl Hydrogel Constructs with Shape-Memory Properties”为题在Advanced Functional Materials上发表。哈佛大学应国量博士和姜楠博士为该论文的共同第一作者，通讯作者为Yu Shrike Zhang教授。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202003740

作者简介

Yu Shrike Zhang博士于美国哈佛大学医学院担任助理教授，2013年于Georgia Institute of Technology生物医学工程系取得博士学位。研究领域包括生物打印及器官芯片的平台搭建与应用研究，在相关领域发表研究论文及综述200余篇，包括以第一或通讯作者发表的PNAS、Science、Nat. Rev. Mater.、Nat. Commun.、Adv. Mater.、ACS Nano、Angew. Chem. Int. Ed.、Biomaterials 等，其中超过40篇封面文章；研究成果曾被BBC、Fox News、The Boston Globe/STAT News、Science Daily、Technology Networks、IEEE Spectrum、C&EN、《科技日报》等报道。担任十余本杂志的主编、副主编和编委，曾获得多种国际和地区性奖项40余项。课题组网页：https://shrikezhang.com/

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